卵巢癌和前列腺癌中的 BRCA 突变：从基础研究到临床应用

Connor 欧意交易所 2024-08-02 21 0

文章导读

DNA 损伤修复 (DNA Damage Repair, DDR) 缺陷常见于不同癌症类型，并且能作为治疗的靶点。上皮性卵巢癌 (Epithelial Ovarian Cancer, EOC) 是遗传性最高的肿瘤之一。BRCA 1/2 突变是最常见的引起遗传性乳腺癌和上皮性卵巢癌 (EOC) 的原因，分别占病例的 30~70% 和约 90%。转移性前列腺癌患者中 DDR 变异的发生率远高于局限性前列腺癌患者。因此，基因检测在卵巢癌和前列腺癌患者的治疗中发挥着越来越重要的作用。目前，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂的开发为 EOC 患者提供了一种治疗策略。然而，尚需要确定可靠的生物标记物来预测治疗反应。来自英国 Medway NHS 基金会的 Stergios Boussios 教授团队在 Cancers 期刊发表的文章，对 DDR 的机制、卵巢癌和前列腺癌的潜在基因分析、PARP 抑制剂的治疗及预测生物标志物作出了综述。

图文摘要

主要内容

DDR 的机制

DNA 损伤是细胞生命期间的常见事件，可以是自发的或由细胞代谢或环境因子引起。目前已发现六种主要的 DNA 修复途径，包括同源重组 (Homologous Recombination, HR) 修复、非同源末端连接 (Nonhomologous End Joining, NHEJ)、碱基切除修复 (Base Excision Repair, BER)、核苷酸切除修复 (Nucleotide Excision Repair, NER) 和错配修复 (Mismatch Repair, MMR)。HR 和 NHEJ 重组是负责修复双链 DNA 断裂 (Double-Strand DNA Break, DSB) 的两种主要途径，而分解单链 DNA 断裂 (Single-Stranded DNA Break, SSB) 的主要机制是 BER、NER、MMR 和跨损伤合成 (Translesional Synthesis)。DDR 始于感知 DNA 损伤，下一步是募集蛋白质构建修复复合物。这些蛋白质的潜在缺失、减少或功能障碍可能导致DDR功能丧失。SSB 通常不会损害 DSB 的完整性。然而，如果 SSB 未被修复并被 DNA 机器所遇到，则被转化为单端 DSB 经断裂诱导复制 (Break-Induced Replication, BIR) 途径修复。

EOC 的潜在基因分析

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在 10~15% 的 EOC 患者中可检测到 BRCA 1/2 基因的致病变异体 (Pathogenic Variants, PVs)，占遗传性病例的大多数。BRCA1 和 BRCA2 的病理性变异分别为 EOC 诊断带来 44% 和 17% 的终身风险，而一般人群中的相关风险约为 1%。BRCA1 和 BRCA2 病理性变异的携带者极易发展为高级别浆液性卵巢癌，发病年龄中位数分别约为 51 岁和 61 岁。EOC 中 BRCA 1/2 的 PV 与 OS 延长、内脏疾病分布、对铂类化疗的较高应答率和对 PARP 抑制剂的敏感性相关。除了 BRCA 1/2 之外，HR效应物如 PALB2、RAD51、ATM、BRIP1、BARD1 和 CHEK2 的突变发生在高达五分之一的高级别浆液性卵巢癌患者中。这些基因中的 PVs 都与 EOC 发展的可变风险相关。此外，突变或下调的 ARID1A 显著损害 DSB 的 HR 修复。

PARP 抑制剂的治疗

PARP 抑制剂是能够催化 ADP-核糖转移至靶蛋白的酶家族。在 PARP 家族的 17 个鉴定的成员中，PARP-1 的表征是最好的。它负责约 90% 的多聚核糖基化 (PARylation) 活性。随着 PARP 与受损位点的结合，其催化活性和最终从 DNA 释放增强了癌细胞对化疗和辐射诱导的 DNA 断裂的反应。批准的 PARP 抑制剂同时抑制 PARP-1、-2 和 -3。AZD5305 是一种新型药物，设计为具有 DNA 捕获活性的 PARP-1 高效选择性抑制剂。I/II 期 PETRA 试验评估了 AZD5305 单药治疗具有 BRCA1、BRCA2、PALB2 或 RAD51C 突变的晚期转移性乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者的疗效；且已有早期循环肿瘤 DNA 反应的初步证据。与已经批准的第一代 PARP 抑制剂相比，AZD5305 显著改善了药代动力学和靶点暴露，代表了该疗法的重大进步。

研究结论

根据现有的 EOC 患者生殖细胞和肿瘤检测的证据，应向所有诊断为 EOC 的女性提供生殖细胞基因检测。该分析应该能够检测与卵巢癌易感性相关的所有基因中的病理性变异，而不仅仅是 BRCA 1/2 基因。PARP 抑制剂疗法已备受关注，多种 PARP 抑制剂的安全性和有效性的评价的结果较为理想，代表了一种从科学研究到临床应用的医疗模式。HR 缺陷检测的状态可以识别最有可能从 PARP 抑制剂中获益的 EOC 患者。临床治疗的结果可能受多因素的影响，包括肿瘤与液体活检，体细胞与种系突变和程序性死亡配体-1 (PD-L1) 阳性的肿瘤细胞对免疫细胞的作用。最后研究者指出，通过利用非侵入性工具如 cfDNA 来探索对 PARP 抑制剂的抗性机制将有助于后续治疗策略的开发。

原文出自 Cancers 期刊

Boussios, S.; Rassy, E.; Moschetta, M.; Ghose, A.; Adeleke, S.; Sanchez, E.; Sheriff, M.; Chargari, C.; Pavlidis, N. BRCA Mutations in Ovarian and Prostate Cancer: Bench to Bedside. Cancers 2022, 14, 3888. DOI: 10.3390/cancers14163888

卵巢癌和前列腺癌中的 BRCA 突变：从基础研究到临床应用